Исследование Mount Sinai фокусируется на эпигенетике, изучении изменений в действии генов, вызванных не изменениями в коде ДНК, которые мы унаследовали от наших родителей, а молекулами, которые регулируют, когда, где и в какой степени активируется наш генетический материал. Такая регуляция частично происходит из-за функции факторов транскрипции - специализированных белков, которые связываются с конкретными последовательностями ДНК в наших генах и либо стимулируют, либо останавливают экспрессию данного гена.
Предыдущие исследования на людях и животных показали, что стресс в раннем возрасте увеличивает риск депрессии и других психических синдромов, но нейробиология, связывающая эти два явления, до сих пор оставалась неуловимой.
«Наша работа определяет молекулярную основу стресса во время чувствительного окна развития, которое программирует реакцию мыши на стресс в зрелом возрасте», - говорит Кэтрин Пенья, доктор философии, ведущий исследователь исследования. «Мы обнаружили, что нарушение материнской заботы о мышах вызывает изменения в уровнях сотен генов в VTA, что приводит к тому, что эта область мозга находится в состоянии, похожем на депрессию, даже до того, как мы обнаруживаем поведенческие изменения. По сути, эта область мозга кодирует пожизненное, латентная предрасположенность к депрессии, которая выявляется только после дополнительного стресса ».
В частности, исследователи Mount Sinai определили роль онтогенетического транскрипционного фактора orthodenticle homeobox 2 (Otx2) как главного регулятора этих устойчивых генных изменений. Исследовательская группа показала, что детеныши мышей, которые были подвержены стрессу в чувствительный период (с 10-20 дней после рождения), подавляли Otx2 в VTA. В то время как уровни Otx2 в конечном итоге восстанавливаются к взрослому возрасту, подавление уже привело в движение генные изменения, которые продолжались и во взрослой жизни, указывая на то, что стресс в раннем возрасте нарушает специфичные для возраста программы развития, организованные Otx2.
Более того, мыши, подвергшиеся стрессу в течение чувствительного периода раннего периода жизни, с большей вероятностью поддавались депрессивному поведению во взрослом возрасте, но только после дополнительного стресса у взрослых. Все мыши вели себя нормально перед дополнительным социальным стрессом у взрослых, но «второй удар» стресса с большей вероятностью спровоцировал депрессивное поведение у мышей, подвергшихся стрессу в течение чувствительного периода времени.
Чтобы проверить предсказание о том, что Otx2 действительно отвечает за чувствительность к стрессу, исследовательская группа разработала вирусные инструменты, которые использовались для увеличения или уменьшения уровней Otx2. Они обнаружили, что подавление Otx2 в раннем возрасте необходимо и достаточно для повышения восприимчивости к стрессу у взрослых.
«Мы ожидали, что сможем смягчить или имитировать эффекты стресса в раннем возрасте, только изменив уровни Otx2 в течение раннего чувствительного периода». - говорит доктор Пенья. «Это было верно в отношении длительного воздействия на поведение, подобное депрессии, но, к нашему некоторому удивлению, мы также смогли изменить чувствительность к стрессу на короткое время, манипулируя Otx2 во взрослом возрасте».
В то время как критические периоды в раннем возрасте понимаются для таких процессов, как изучение языка, мало что известно о том, есть ли в детстве чувствительные периоды, когда стресс и невзгоды больше всего влияют на развитие мозга и, в частности, на системы регуляции эмоций. Это исследование является первым, в котором используются общегеномные инструменты для понимания того, как стресс в раннем возрасте влияет на развитие VTA, и дает новые доказательства существования чувствительных окон в развитии эмоций.
«Эта парадигма мыши будет полезна для понимания молекулярных коррелятов повышенного риска депрессии в результате стресса в раннем возрасте и может проложить путь к поиску таких чувствительных окон в исследованиях на людях», - говорит Эрик Дж. Нестлер, доктор медицинских наук, Nash Family. Профессор нейробиологии и директор Института мозга Фридмана на горе Синай и старший исследователь исследования. «Конечная цель этого исследования - помочь открытиям в лечении людей, переживших детский стресс и травмы».
